Bébés nés avec des malformations des bras : cas groupés observés dans 3 zones en France

A ce jour en France ce sont 18 cas de bébés nés avec des malformations des bras qui ont été répertoriés. Ces cas se présentent sous forme d’agrégats spatio-temporels ( clusters) : en effet on observe un excès statistiquement significatif des cas de bébés nés avec des malformations des bras dans 3 régions de France, sur un temps limité. A ce jour aucune cause n’a été identifiée, le seul point commun c’est que les femmes qui ont donné naissance à ces enfants vivent en zone rurale, le plus souvent au milieu des champs…L’hypothèse la plus probable reste une exposition à un tératogène dans le domaine environnementale, professionnel ou autre. La concomitance de la naissance de veaux avec des anomalies dans une des régions de France concernée pouvait faire suspecter  une substance utilisée en agriculture ou en médecine vétérinaire. Pour mémoire l’Europe connu le scandale du thalidomide, sédatif et anti-nauséeux qui avait fait naître des milliers d’enfants sans bras entre 1957 et 1962.

Agent tératogène et agent mutagène
Registre et signalement des malformations congénitales
Naissance de bébés dans bras : les faits 
Définition de l’agénésie transverse
Rapport de Remera : détection d’un agrégat spatio-temporel d’anomalies, bébés nés avec des malformations des bras
Quelques études à propos des causes des malformations congénitales des membres supérieurs

 

 Agent tératogène et agent mutagène

On oppose un agent tératogène à un agent mutagène :

  • un agent mutagène cause une mutation au niveau de la molécule d’ADN.
  • un agent tératogène est un agent susceptible de provoquer des malformations foetales sans causer de mutation au niveau de l’ADN, il modifie simplement l’expression des gènes, de l’ARNm et la synthèse de l’ARN.

Très fréquemment, un agent mutagène est tératogène. Mais un agent tératogène n’est pas forcément un mutagène.

Produits toxiques pour la reproduction.

Registre et signalement des malformations congénitales 

Il existe plusieurs dispositifs qui collectent les cas de malformations congénitales survenues sur le territoire français.

6 registres des malformations congénitales en France

La surveillance des anomalies congénitales en France repose actuellement sur 6 registres, couvrant environ 20 % de la population française.

Registre des malformations en Rhône Alpes : Remera

Remera est le plus ancien des 6 registres des malformations congénitales de France.
Basé à Lyon,  Remera a repris les activités et les dossiers de l’Institut Européen des Génomutation : 1er registre de malformation créé en France en 1973, après le scandale du thalidomide, sédatif et anti-nauséeux qui avait fait naître des milliers d’enfants sans bras entre 1957 et 1962. il avait dû fermer ses portes fin 2006, faute de financements.
Le Registre Remera a été créé en 2006 sous forme d’association loi 1901, statut choisi à la demande de Santé Publique France (anciennement INVS).

A ce jour, la base de données hébergées par le registre Remera est riche de plus de 75 000 dossiers, collectés et analysés par une équipe.  Emmanuelle Amar qui dirige ce registre a rendu publique l’affaire des bébés nés sans bras dans l’Ain,
Remera est sous la dépendance des HCL, Hospices Civils de Lyon

Registre des malformations à Paris
Ce registre donne la liste des anomalies surveillées et de celles qui ne le sont pas

Signalements à Santé publique France, SpF

Santé publique France est l’agence chargée de la veille sanitaire en France.
Santé publique France est née en 2016 : cette institution résulte de la fusion de InVS ( Institut de veille sanitaire) , l’INPES (Institut national de prévention et d’éducation pour la santé)et l’EPRUS (Établissement de Préparation et de Réponse aux Urgences Sanitaires). Des signalements de naissance de bébés sans bras lui ont été rapportés.

Agénésies transverses des membres supérieurs, Santé publique France revient sur les principaux faits

“En trois points du territoire, Santé publique France a reçu le signalement de « cas groupés » (clusters) de malformations congénitales, laissant suspecter une possible cause commune. Ces cas groupés ont fait l’objet d’investigations avec l’appui des registres de malformations congénitales.”

Eurocat : données européennes à propos des malformations congénitales

Des données sont également collectées au niveau européen à propos des malformations congénitales dans la base Eurocat : European surveillance of congenital anomalies.

Naissance de bébés nés avec des malformations des bras : les faits

Remera : registre des malformations en Rhône Alpes révèle que 7 bébés sont nés sans mains, bras ou avant bras entre 2009 et 2014 dans un rayon de 17 kms du village de Druillat dans le département de l’Ain : c’est 58 fois plus que la normale..

Alors que l’agence Santé publique France avait conclu début octobre que le nombre de cas de l’Ain n’était pas statistiquement supérieur à la moyenne nationale SpF a ensuite identifié 11 cas suspects supplémentaires de bébés nés avec une malformation dans l’Ain entre 2000 et 2014. ces 11 cas viennent s’ajouter aux 7 cas signalés par le registre Remera.
Par ailleurs 3 cas en Loire Atlantique en 2007 et 2008 et 4 cas en Bretagne entre 2011 et 2013 ont été relevés.

Selon SpF, Santé publique France :

«Il convient d’abord d’évaluer, parmi ces 11 cas suspects de réductions de membres supérieurs, ceux qui correspondent réellement à des agénésies transverses des membres supérieurs…
Par ailleurs la répartition spatiale et temporelle des cas confirmés doit également être soigneusement analysée.”

Définition de l’agénésie transverse

Agénésie transverse des membres supérieurs (ATMS)

C’est au cours du 1er trimestre de grossesse que les membres supérieurs et inférieurs de l’embryon humain se développent. L’anomalie est dite « transverse » en l’absence totale de la partie distale du membre en dessous du segment ou débute l’aplasie. Une agénésie transverse des membres supérieurs (ATMS) correspond à l’absence de formation d’une main, d’un avant-bras ou d’un bras au cours du développement de l’embryon.

Les agénésies transverses des membres sont des malformations rares en France. Selon les registres, ces malformations ont une incidence en France de 1,7 cas pour 10 000 naissances, soit environ 150 cas par an. Elles peuvent être dues à plusieurs causes connues : anomalies chromosomiques, effet tératogène de certains médicaments comme la thalidomide, ou origine mécanique pendant la grossesse. Il existe probablement d’autres causes méconnues, notamment en lien avec l’environnement

 Rapport de Remera : détection d’un agrégat spatio-temporel d’anomalies, bébés nés avec des malformations des bras

Détection d’un agrégat spatio-temporel d’anomalies réductionnelles des membres chez des enfants nés dans l’Ain entre 2009 et 2014

Ci-dessous plusieurs extraits du rapport Remera

24 à 56 premiers jours : période clé pour le développement des membres

Etiologies : Lorsque l’anomalie est bilatérale ou associée à d’autres anomalies malformatives, squelettiques ou non, ou lorsqu’elle revêt un caractère familial, il s’agit alors d’une anomalie de développement intrinsèque des membres. Le plus souvent, elle est associée à des anomalies chromosomiques ou géniques.
En revanche, lorsque le déficit est unilatéral et isolé, on évoque une étiologie sporadique (accident vasculaire précoce au cours du développement) qui peut être liée à:

Des contraintes physiques sur le développement :

  • brides amniotiques (avec hypothèse étiologique sous-jacente, comme un phénomène infectieux – ex : varicelle-),
  •  Choriocentèse (pour que cette étiologie soit retenue, il faut que la biopsie de trophoblaste ait été pratiquée trop précocement, avant la 10ème semaine). –
  • Une hypotension (malaises maternels avec PC),
  • une hyperthermie maternelle (induisant un phénomène de disruption ?), une anémie maternelle (Fanconi) ;

Une substance tératogène :

  • Thalidomide,
  • Misoprostol,
  • Isotrétinoine
  • Acide valproïque,
  • Hydantoïnes,
  • Fongicides (y compris produits vétérinaires-antiparasites) ?
  • Pesticides ?
  • Psychotropes ?
  • Ethylène glycol ?
  • Cocaïne.

A noter : Le risque de malformation lié à une substance tératogène concerne principalement les mères. Si l’anomalie observée sur un membre est liée à un tératogène, il faut rechercher une exposition qui serait survenue entre la 3ème et la 10ème semaine de grossesse. Les pères pourraient potentiellement être concernés en cas d’exposition à un agent mutagène dans les 75 jours précédant la conception.

Remera a procédé à une enquête téléphonique
questionnaire validé par l’International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR)

C’est ainsi que « plusieurs » cas de malformations chez des veaux, nés à Chalamont ( ) au cours de ces dernières années (« épicentre » du cluster humain) ont été signalés. Il s’agit de veaux nés avec des agénésies de côtes et de queue. Des recherches complémentaires n’ont pas abouti à plus de détails (nombre exact de naissances de veaux malformés par année).

Prises de contact :
Le registre a contacté l’association ASSEDEA (parents d’enfants porteurs d’agénésies de membres), pour l’associer aux investigations, solliciter son soutien pour l’organisation de rencontres.

L’expérience de la thalidomide aurait en effet appris que ce sont les mères exposées réunies autour d’une table, qui auraient spontanément évoqué la prise de ce médicament.

L’idée d’organiser une table ronde est donc suggérée et approuvée par l’association Assédéa qui mettra à disposition ses réseaux et sa logistique le temps venu.

L’hypothèse la plus probable reste une exposition à un tératogène commun à ces 7 mères. La concomitance de la naissance de veaux porteurs d’agénésie de côtes et de queue pourrait plaider pour une substance utilisée en agriculture ou en médecine vétérinaire. Il a été signalé par ailleurs que les mères des cas des Pays de Loire, habitaient non loin d’une usine classée Séveso 2 fabriquant et stockant des engrais (aucun incident signalé). Une proposition a été faite par le registre Remera à l’ARS et à la CIRE Rhône Alpes : il faudrait réunir toutes les mères de ces enfants afin qu’elles puissent discuter entre elles de leur grossesse, des produits auxquelles elles ont été ou se sont exposées. L’Assedea s’est proposée pour apporter toute l’aide logistique à cette rencontre.

 

Quelques études à propos des causes des malformations congénitales des membres supérieurs

Il est toujours intéressant de rechercher les études qui traitent des cas de bébés nés avec des malformations des bras (Congenital limb abnormalities)

Thalidomide

Pour mémoire il y a 50 ans l’Europe a connu le scandale du Thalidomide celgène;
Ce médicament fabriqué en Allemagne fut prescrit à la fin des années 1950 et au début des années 1960 comme moyen « sûr » pour traiter les nausées matinales, les maux de tête, la toux, les insomnies et les rhumes. Chez les femmes enceintes, il a provoqué la mort et des malformations chez des milliers de nouveau-nés dans de nombreux pays européens.

Ce médicament thalidomide est encore sur le marché, mais délivré exclusivement par la pharmacie des hôpitaux : c’est un anti néoplasique  également indiqué dans maladie de Crohn.

A proximité des zones d’enfouissement

Près des zones d’enfouissement on observe davantage de malformations congénitales
Pour mémoire, les déchets sont stockés suivant leur nature.

Article du CDC, center for disease control and prevention  à propos de l’absence congénitale de membre

Cet article du CDC rappelle que les recherches ont montré que l’exposition à certains produits chimiques, virus ou traitements durant la grossesse peuvent augmenter le risque d’avoir de faire naître des bébés nés avec des malformations des bras.

Utilisation de pesticides et  naissance de bébés nés avec des malformations des bras

Pesticides utilisés sur les tomates

Etude en Caroline du Nord : exposition à un insecticide dans la zone de résidence et naissance de bébés avec des malformations

“Prenatal exposure to sulfoxaflor, a chemical with insecticide properties, has been implicated in limb defects.”

Depuis février 2018  le Conseil d’Etat a confirmé la suspension des autorisations de mise sur le marché (AMM) des insecticides “Closer” et “Transform” contenant la substance active sulfoxaflor, commercialisés par la société Dow AgroSciences SAS, en raison de sa neurotoxicité pour les abeilles.

 

Conclusion

Pour les cas survenus en Rhône-Alpes, Selon Remera qui a répertorié 7 cas dans un même secteur : l’hypothèse la plus probable reste une exposition à un tératogène commun à ces 7 mères, le seul point commun c’est que toutes ces femmes vivent en zone rurale au milieu des champs. La concomitance de la naissance de veaux porteurs d’agénésie de côtes et de queue pourrait plaider pour une substance utilisée en agriculture ou en médecine vétérinaire. Il a été signalé par ailleurs que les mères des cas des Pays de Loire, habitaient non loin d’une usine classée Séveso 2 fabriquant et stockant des engrais (aucun incident signalé). Une proposition a été faite par le registre Remera à l’ARS et à la CIRE Rhône Alpes : il faudrait réunir toutes les mères de ces enfants afin qu’elles puissent discuter entre elles de leur grossesse, des produits auxquelles elles ont été ou se sont exposées. L’Assedea  (parents d’enfants porteurs d’agénésies de membres) s’est proposée pour apporter toute l’aide logistique à cette rencontre.

On suspecte l’exposition à un tératogène commun dans ces ces diverses régions : utilisation de produits agricoles s’agissant de zones rurales mais ces produits agricoles sont bien utilisés dans d’autres régions..Une table ronde est prévue avec les mères concernées afin de bien comprendre leur mode de vie : qu’il s’agisse de leur lieu de vie ( à proximité de centrale nucléaire, de zones d’enfouissement de déchet, à proximité d’entreprise fabriquant des produits chimiques, etc), de la prise de médicament, de contextes professionnels ( quelles entreprises ont été fréquentées), etc. Sachant que c’est au cours du premier trimestre de grossesse que les membres supérieurs et inférieurs de l’embryon humain se développent, à priori l’exposition en cause s’est déroulée au cours du premier trimestre. Dans la littérature les recherches ont montré que l’exposition à certains produits chimiques, virus ou traitements durant la grossesse peuvent augmenter le risque d’avoir un enfant avec de telles anomalies, certaines publications citent certains pesticides…

Sachant que les registres de malformations congénitales ne couvrent que 20% de la population française on peut supposer qu’il existe des cas de malformations de bébés nés sans bras qui n’ont pas été répertoriés.
Les commentaires sont ouverts sous cet article  : toute information qui pourrait aider à la compréhension des cas actuels est bienvenue, l’objectif est bien d’identifier le tératogène en cause.

 

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